近日，北京航空航天大学生物医学工程高精尖创新中心樊瑜波教授（通讯作者）和郑付印副教授（通讯作者）研究团队，联合东南大学顾忠泽教授（通讯作者）和中国航天员科研训练中心李莹辉教授（通讯作者）在Elsevier旗下著名期刊《Advanced Drug Delivery Reviews》（IF=17.873，JCR Q1）上发表“基于工程化视网膜类器官与器官芯片的眼内药物递送建模新策略：当下进展与未来展望”综述论文Emerging strategies of engineering retinal organoids and organoid-on-a-chip in modeling intraocular drug delivery: current progress and future perspectives，北京航空航天大学为第一完成单位。论文系统总结了视网膜体外模型和眼内药物递送体外建模新进展，基于对视网膜病理、生理条件的理解，展望视网膜体外模型的未来发展，前瞻性地探讨了类器官与器官芯片在眼科药物开发、先进眼科药物递送策略研究等领域的重要作用。

视网膜类器官的培养与疾病建模

类器官是由干细胞衍生，经谱定向、自分化、自组装形成的微型组织结构，由于精确模拟了人体胚胎发育过程而具有高度的生理相关性，可以仿生模拟人体器官的细胞组织层次、关键生理结构和基本生理功能等。作为高度仿生化的器官体外模型，类器官技术在2015年被评为“十大突破性技术”。

一般将视网膜类器官培养方法分为三大类：二维培养、三维培养和二维/三维结合培养。其中，二维培养方案通过诱导胚胎干细胞的早期视网膜分化命运，可以在前脑细胞丛中分离神经视网膜细胞祖细胞并生成视泡结构（optic vesicle）。通过在低生长因子的悬浮环境中培养拟胚体可以自发形成具有视杯（optic cup）结构的多层视网膜上皮。二维/三维结合的培养方案模拟了体内视网膜发生过程，二维培养时，细胞外基质模拟体内前脑神经板和早期晶状体在视网膜形态生成和神经上皮化中的作用，而在形成视泡后的悬浮培养则在神经视网膜谱定向的过程中起到巨大作用。因此二维/三维结合培养所得的视网膜类器官呈现出比单纯三维培养更高的成熟水平。

视网膜疾病表现出不同的致病机理，这些疾病会导致严重的视觉损伤和潜在的不可恢复的视力丧失。传统上，动物模型被认为是视网膜体外建模的金标准；然而，在解剖、基因上与人体的差异及伦理问题和相对较高的成本方面的差异已被证明是动物模型的主要缺点。因此，视网膜类器官和类器官芯片为疾病建模、药物开发和筛选、毒理学测试、个性化医疗、细胞或组织移植和基因递送建模提供了一个先进的平台。

器官/类器官芯片

器官芯片旨在利用微纳精密加工和微流控分析技术模拟人体器官的微结构、微环境，在体外重建器官复杂微生理功能，集成多传感、多器官、嵌入式的器官芯片系统可以实现机械刺激、生理信号，时空化学梯度和组织交互界面等器官特异性动态变化、耦合控制，构建完备的人体仿生系统，被2016年达沃斯世界经济论坛列为"十大新兴技术"之一。

类器官高度依赖干细胞的定向诱导分化及其自组装能力得以在体外复现人体器官的关键结构和功能。器官芯片可以构建复杂的仿生组织微结构，具备良好的微环境控制和实时检测。将类器官与器官芯片进行高效集成工程构建为类器官芯片，为整合机械、化学、电磁或光学等多种附加组件提供了良好平台，以模拟靶器官的生物力学和生物化学微环境。典型的类器官芯片设备至少包含两个功能部件：一个装载类器官的微腔和一个允许培养基灌注腔以进行营养和废物交换的微流体通道。同时，器官/类器官芯片集成最先进的传感和显示技术，如电子传感器、结构色和光学传感器，也可用于原位监测微观环境因素和组织的生理状态。器官/类器官芯片是生物学和工程学的一个典型交叉的技术，在生物医学领域具有巨大的创新潜力。

视网膜类器官的工程血管化

多种生物化学和生物力学环境因素之间相互作用对体外、体内细胞多样性和器官发生产生了重要的影响。在传统的静态类器官培养方法中，通过频繁改变的培养基配比来实现营养和外源性形态因子的补充，视网膜成熟过程中动态的微环境改变。然而，视网膜是人体中单位重量代谢水平最高的器官之一，营养和代谢废物在静态培养中的被动扩散限制了组织培养和发育时间，并常常在三维类器官中心部位形成坏死区域。同时，静态培养无法形成器官形态发生所需要的化学物质浓度梯度。此外，血管组织与神经视网膜间的相互作用在视网膜发育生物学中被证明起到了重要作用。

因此，包括微流控芯片、3D生物打印、诱导下的自发血管生成等方式被引入了类器官研究中，用于构建可以为视网膜类器官提供稳定的营养供应、代谢废物排出以及重建血-视网膜屏障作用。

可用于视网膜类器官与器官芯片的生物传感装置

视网膜类器官在生长发育过程中需要多种外源性分子协同作用，对营养物质浓度、神经诱导因子浓度梯度变化极为敏感，另外，在神经视网膜发育、分化和病理过程中视网膜神经细胞电生理活动会发生重要变化，需要对上述环境和生理因素进行实时监测。器官芯片为微传感器的集成提供了一个良好的平台。

屏障完整性监测可用于反映血-视网膜屏障系统的功能；基于化学、光学、力学等原理的环境传感器可以用于类器官培养过程中重要环境因素的实时监控，如葡萄糖浓度和氧浓度等，并可利用微流控系统实现实时调控；基于纳微电子技术和细胞电生理技术的多电极生物电子器件近年来得到重大发展，特别是柔性生物电极可以用于活体视网膜类器官发育和病理过程中对神经活动的原位监测，反映细胞级别的功能变化，具有重大意义。

视网膜类器官和类器官芯片用于眼内药物递送建模

由于眼睛的特殊性，特别是血-视网膜屏障的保护作用，在遇到各种眼部疾病时，眼内给药面临着巨大的挑战，在药物开发和药代动力学研究方面也是如此。眼内给药更倾向于以更安全、更具成本效益和非侵入性的方式进行药物递送。但是，由于屏障作用的存在，经循环系统给药往往需要增大药物剂量并因此造成系统毒性，因此，侵入性的跨晶状体注射仍然是视网膜疾病给药的主要途径。为了实现非侵入性的靶向用药，病毒载体、脂质体载体、纳米粒子给药等多种新兴药物递送途径正在成为视网膜药物递送新热点。

目前，血-视网膜屏障芯片已被用于如老年性黄斑病变等疾病的建模，并被用于模拟屏障效果对循环系统药物递送的影响，视网膜类器官芯片已被用于病毒载体有效性实验，而也有基于视网膜类器官的脂质体研究被报道。在可以预见的将来，视网膜类器官和类器官芯片将为视网膜药物递送建模和新药研发提供重要平台。

北京航空航天大学的仿生类器官和器官芯片实验室(Bioinspired Organoids & Organ-on-a-Chip，BOOC Lab)联合团队面向地基和空间类器官和器官芯片构建及其在新药研发、疾病模型和航天生理等研究领域的应用。近年来，重点围绕人体类器官和器官芯片，以及新兴交叉领域的类器官芯片，结合3D和4D生物打印，光遗传学调控，干细胞组织工程，智能仿生结构色材料，柔性传感，生物杂交机器人等医工交叉领域进行了深入而系统的研究，开展了脑、心脏、肺、肝、肾、肠、脾、骨、胰岛、血管、视网膜和多（类）器官芯片等神经支配类器官和器官芯片的集成和应用研究。

实验室高度重视优秀本科生科研能力培养，已多次支持本科生团队共同参与发表高水平期刊论文，组织团队参与国际空间科学与载荷大赛，全国大学生生物医学工程创新设计竞赛，中国国际“互联网+”大学生创新创业大赛，及首都“挑战杯”、北航“冯如杯”等科技竞赛并多次获国家级奖项和北京市金奖和二等奖等。该论文为生物与医学工程学院2022学年“科研课堂”建设项目和“国家级大学生创新创业训练计划”项目的重要成果，共同作者2020级本科生俞佳桁、尹宇琪均为两个项目的核心成员，共同作者张景成、卢可玉均为“视网膜器官芯片的构建”微课题成员，张艺涵和金怡杉为大学生创新创业项目的成员。

作者简介

该文章的通讯作者为北京航空航天大学生物医学工程高精尖创新中心樊瑜波教授和郑付印副教授，中国航天员科研训练中心李莹辉教授和东南大学顾忠泽教授。北京航空航天大学俞佳桁、尹宇琦、冷玉冰为共同第一作者。北京航空航天大学王丽珍教授、王晓飞教授、医工百人特聘副研究员王柯皓博士，中国航天员中心王春燕博士，首都医科大学附属同仁医院陈燕云副主任医师等参与作者给与了极大地帮助和指导。该项工作得到国家自然科学基金基础科学中心项目 (No.T2288101),联合基金项目（No.U20A20390）,国家重大科研仪器研制项目(No.11827803),面上和青年项目(No.32001015、 No.82172110、No. 82000878),北京市科技新星计划(Z201100006820038),北京市科技新星计划交叉合作项目(Z211100002121015),国家级大学生创新创业计划(No.202210006090)的经费支持。

樊瑜波，北京航空航天大学生物与医学工程学院院长，医学科学与工程学院院长，医工交叉创新研究院院长、生物力学与力学生物学教育部重点实验室主任、北京生物医学工程高精尖创新中心主任。国家自然科学基金创新群体带头人，科技部重点领域创新团队带头人。美国医学生物工程院（AIMBE）、国际医学与生物工程科学院（IAMBE）、世界生物材料学会 (FBSE) 会士。中国生物医学工程学会前理事长，医工整合联盟理事长，国务院学位委生物医学工程学科评议组成员。近年来，致力于生物力学、力生物学及其与生物材料交叉融合的基础和应用研究，从交叉学科角度研究疾病与健康相关问题、开展新型医疗器械基础及关键技术、医疗器械科技发展战略研究。Elsevier生物医学工程高被引学者。